研究背景γ-氨基-α-羟基丁酸（AHBA）作为一种重要的氨基酸衍生物，广泛应用于生物医学和农业化学等领域。特别是在抗生素的合成中，AHBA不仅是多种抗生素的关键结构单元，也是提高药物活性的有效组成部分。尽管已有多种方法用于AHBA的合成，如何通过简便的路径直接合成该类化合物仍然是化学合成中的一个重大挑战。目前的合成方法通常存在多步反应、低原子经济性以及催化剂难以回收等问题。因此，开发新型环保且高效的合成方法，特别是通过低成本、可再生原料合成AHBA，是催化化学研究的一个重要目标。成果简介基于此，华南理工大学张珉教授团队提出了一种基于钴催化的还原中断串联反应策略，利用N掺杂碳支撑的钴催化剂（Co-DAPhen/C）将硝基苯、甲醛和丙烯酸酯转化为γ-氨基-α-羟基丁酸（AHBA）衍生物。该方法具有广泛的底物适应性，催化剂易于合成且可以重复使用。该研究以“Reduction-Interrupted Tandem Reaction for General Synthesis of Functional Amino Acids by a Heterogeneous Cobalt Catalyst”为题，发表在《Journal of the American Chemical Society》期刊上。研究亮点1、新型钴催化剂设计：研究者通过设计N掺杂碳支撑的钴催化剂（Co-DAPhen/C），实现了高效的还原中断串联反应，这种催化剂不仅提高了反应的选择性，还表现出良好的重复使用性能。2、绿色合成路径：该研究提出的三组分反应利用可再生的甲酸作为还原剂，且反应副产物为水，极大地降低了环境负担。3、广泛的底物适应性：该方法具有较强的底物适应性，各种具有不同官能团的硝基苯都能成功转化为目标AHBA衍生物，且未发生官能团的还原或转化，证明了该方法的高选择性和广泛适用性。图文导读图1γ-氨基-α-羟基丁酸（AHBAs）的合成方法图1展示了合成γ-氨基-α-羟基丁酸（AHBAs）的一些常规方法与本文提出的新策略的对比。图a展示了常见的AHBA合成路线，包括对谷氨酸的氨基进行氢氧化和内环化等步骤，这些方法存在反应步骤多，效率低，且环境影响较大。而图b则展示了基于钴催化的还原偶联反应，该方法能够通过一系列简化的步骤，高效合成AHBAs。与传统方法相比，新的策略具有更好的原料利用率和反应选择性，并且不需要复杂的预处理过程，减少了有害副产物的生成，体现了更高的原子经济性。图2 催化剂的表征图2展示了对Co-DAPhen/C催化剂的高角度环形暗场扫描透射电子显微镜（HAADF-STEM）图像及能谱分析结果。图A展示了Co-DAPhen/C催化剂的HAADF-STEM图像，清晰显示了钴纳米粒子均匀分散在碳基支持材料上的结构，平均粒径为22.47±0.72 nm。图B-F是元素分布的能谱成像，分别显示了钴（Co）、碳（C）、氮（N）和氧（O）的分布情况。这些元素的均匀分布表明了催化剂的均一性，钴元素主要以Co−Nx的形式存在。这些表征结果验证了Co-DAPhen/C催化剂的构成及其在反应中的潜在催化活性，特别是在催化还原过程中的作用。图3 使用不同丙烯酸和硝基苯合成γ-芳基氨基-α-羟基丁酸图3展示了使用不同的烯烃酸（如甲基丙烯酸、马来酸等）与亚硝基芳烃反应的结果。通过Co-DAPhen/C催化剂，这些反应能够成功合成出不同的γ-芳基氨基-α-羟基丁酸（C1−C21）衍生物，产率从中等到优秀不等。特别是一些具有特殊官能团（如−OMe、−F、−Cl等）的亚硝基芳烃，在反应中表现出良好的耐受性，未发生还原反应或氯化、氟化的副反应。此外，某些含有不饱和基团的芳香烯烃，如−CO2H、−CHO、−COCH3等，也能很好地保留其官能团结构，未受到还原反应的干扰。图4 通过变化硝基苯合成γ-氨基-α-羟基丁酸图四展示了不同硝基苯与丙烯酸酯和甲醛反应的结果，研究重点在于通过改变反应物的摩尔比优化产物的合成。图中首先介绍了条件b1下的反应，其中，p-硝基甲苯与丙烯酸酯和甲醛反应时，产生了1,3-氧杂环烯中间体（int-5），产率提高至85%。在此基础上，进一步通过条件b2处理得到氨基酸酯D1的高产率（83%）。研究表明，通过调节反应物的比例，能够显著提高反应的选择性和产物的得率。图中还展示了不同反应物在条件b1下的合成情况，结果表明某些带有电子吸引基团的硝基苯（如氰基、异氰基）不会发生甲基化反应，而是保留了二级氨基团。此外，研究还考察了反应中间体的转化路径，揭示了合成氨基酸酯的可能机制。这些优化措施为进一步提高反应效率并扩大底物范围提供了重要依据。图5 通过改变丙烯酸酯合成γ-芳基氨基-α-羟基丁酸图5展示了丙烯酸酯变化对γ-芳基氨基-α-羟基丁酸（AHBAs）合成的影响。研究团队考察了不同类型的丙烯酸酯与p-硝基甲苯和甲醛反应时的产物得率。实验结果表明，烷基丙烯酸酯（如B5-B13）能在良好的产率下成功转化为目标产物D29-D37，且不同丙烯酸酯的电子效应对反应结果有显著影响。特别是，二乙基马来酸酯（B13）在47%的得率下生成了产物D37，并显示出较高的反式选择性（dr > 20:1）。值得注意的是，甲基丙烯酸酐（B14）在反应中未发生甲基化反应，而是选择性地保留了二级氨基，通过生成1,3-氧杂环烯中间体（int-5），进一步转化为目标产物D38′。此外，研究还发现，电子缺陷的芳香基或烷基丙烯酸酯有利于产物的水解反应，最终得到相应的氨基酸。图6 催化剂的回收实验及其稳定性验证图6展示了Co-DAPhen/C催化剂在六次连续循环后的催化性能变化情况。实验结果表明，催化剂的活性在多个循环后没有明显衰退，产物的收率保持稳定，验证了其良好的可再生性。图7 反应机理研究与可能的反应路径图7展示了反应机理及可能的反应路径。首先，研究团队通过对照实验确认了关键中间体的形成及转化过程。实验表明，在条件b1下进行反应时，p-硝基甲苯、乙基丙烯酸酯与甲醛反应，生成了1,3-氧杂环烯中间体（int-5），该中间体的产率为23%。进一步反应后，int-5被转化为目标产物D1，证明了1,3-氧杂环烯中间体在反应中的重要性。在没有催化剂的情况下，仅通过甲基丙烯酸酯和氢氧基硝基苯反应时，生成了1,2-异噁唑烯中间体（int-3A7），并且该中间体可以通过进一步的氢解反应转化为氨基酸酯D40。研究还表明，p-甲苯胺（A1′）无法转化为目标产物，强调了抑制硝基苯还原为苯胺是获得高选择性反应的关键。最后，通过标记实验发现，目标产物的羟基氧原子来自于硝基苯，进一步验证了反应路径。图8 DFT计算分析图8展示了通过密度泛函理论（DFT）计算验证的反应机理。研究通过计算了甲酸在Co-DAPhen/C催化剂表面的吸附过程，结果显示，甲酸的吸附是一个放热过程（ΔG = -1.79 eV）。甲酸分子在催化剂表面释放出CO2并转化为还原性物质[Co−NxH2]（ΔG = -1.54 eV）。随后，[Co−NxH2]中的氢原子被转移到1,3-氧杂环烯中间体（int-3A1）的氮原子上，形成中间体[CoH2]-int-3A1。最后，第二个氢原子从氮上转移到氧原子，导致N−O键的断裂，生成目标产物C1。在这一过程中，Co−C1的形成具有较低的自由能（ΔG = -0.72 eV），表明该过程在反应温度下可以顺利进行。总结展望本研究开发了一种基于氮掺杂碳支持的钴基催化剂（Co-DAPhen/C）的新型催化体系，成功实现了从廉价且丰富的硝基芳烃、甲醛和丙烯酸衍生物中直接合成γ-芳基氨基-α-羟基丁酸（AHBAs）及其衍生物。该方法不仅具有良好的底物适应性，还展示了高效的原子经济性和环境友好性，且催化剂具有良好的可回收性与重复使用性。随着催化剂设计的进一步优化，该方法可以扩展至更多类型的化学转化中，并且有望为合成更为复杂的功能性分子提供新的平台。文献信息Reduction-Interrupted Tandem Reaction for General Synthesis of Functional Amino Acids by a Heterogeneous Cobalt Catalyst. Journal of the American Chemical Society,
