直接对 C(sp3)–H 键进行对映选择性氧化的方法将革新手性酒精及其衍生物的制备。酶催化通过利用关键的金属氧物种促进高效的氢原子抽取，已经发展成为一种在生物系统中进行 C–H 氧化的高选择性方法。尽管其效果显著，但在仿生催化剂中复制这一功能并实现高立体选择性仍然是一项艰巨的任务。
为此，中国科学院上海有机化学研究所刘国生课题组以及香港科技大学林振阳等人合作在Nature Catalysis期刊上发表了题为“Site- and enantioselective allylic and propargylic C–H oxidation enabled by copper-based biomimetic catalysis”的最新论文。
团队展示了一种铜基仿生催化体系，该体系能够实现高效的非对称 sp³ C–H 氧化，其中 C–H 底物作为限制试剂。Cu(II) 结合的叔丁氧自由基负责位点选择性地断裂 C–H 键，这与铜基酶的活性位点在 C–H 氧化中的作用相似。该方法已经成功实现，具有良好的官能团兼容性，并展现出异常高的位点选择性和对映选择性，适用于生物活性化合物的后期氧化反应。
1. 实验首次提出铜基仿生催化体系，得到了高效的非对称 sp³ C–H 氧化方法。通过设计一种铜(II)结合的叔丁氧自由基催化体系，首次实现了使用 C–H 底物作为限制试剂的非对称 sp³ C–H 氧化反应。该体系在高效催化下实现了位点选择性和对映选择性优异的 C–H 氧化反应，且具有较高的反应效率。
2. 该铜基催化体系通过强 HAA 反应性和特殊的活性位点设计，成功完成了多个不同底物的氧化反应。实验结果表明，该催化方法能够有效地控制 C–H 键的位点选择性，避免了常见的非选择性氧化问题，同时在氧化过程中实现了高对映选择性。
3. 实验在一系列底物测试中，研究人员发现该催化体系对多种具有不同官能团的底物表现出了良好的兼容性，证明了其广泛的适用性和良好的反应条件稳定性。
4. 实验通过对反应溶剂（如 CH₃CN 和 CF₃CH₂OH）的机制研究，实验进一步揭示了铜基催化剂如何通过与叔丁氧自由基的结合来进行有效的氢原子抽取，从而完成 C–H 键的选择性断裂。
5. 实验计算分析显示，铜(II)结合的叔丁氧自由基与 C–H 键断裂之间具有较低的能垒，这为该方法的高效性提供了理论支持，进一步证明了该铜基催化系统在非对称氧化反应中的潜力。
图 2：使用 C–H 底物作为限制试剂进行选择性 sp³ C–H 氧化的初步结果
图 3：在 CH₃CN 和 CF₃CH₂OH 中的反应机制研究
图 5：位点和对映选择性 C–H 氧化的底物适用范围
铜基催化体系中 Cu(II) 结合的叔丁氧自由基在氢原子抽取（HAA）过程中的关键作用，展示了通过合理设计催化剂来提高反应效率和选择性的潜力。
这一发现表明，利用金属-氧物种的结合方式能够有效模拟天然酶的活性位点，为高效、选择性的 C–H 氧化反应提供新的思路。其次，氟化醇溶剂的使用显著改善了铜基催化体系的活性，推动了反应的顺利进行，这为溶剂在催化反应中的选择提供了宝贵的经验。
此外，研究突破了传统 K–S 反应在效率和选择性上的限制，尤其在多重相似 C–H 键的氧化反应中，展现出了极佳的位点选择性和对映选择性。这为开发新的催化策略，尤其是在生物活性化合物的后期氧化中的应用，提供了理论基础和实践指导。
总之，该研究不仅推动了非对称 C–H 氧化反应的进步，也为过渡金属催化反应的设计与优化提供了新的方向。
Zhang, H., Zhou, Y., Yang, T. et al. Site- and enantioselective allylic and propargylic C–H oxidation enabled by copper-based biomimetic catalysis. Nat Catal (2025).
北京大学，2025年首篇Science！
上一篇
2025年1月10日 上午9:44
