颜宁再发Cell

iNature

Ca_v1.2通道在各种神经元和生理过程中发挥重要作用。

2023年11月15日，颜宁教授联合武汉大学药学院高帅教授、北京大学宋晨研究员在Cell 在线发表题为“Structural basis for human Cav1.2 inhibition by multiple drugs and the neurotoxin calciseptine”的研究论文，该研究展示了人类Ca_v1.2的冷冻电镜结构，既包括载脂蛋白形式，也包括与几种药物以及肽神经毒素Calciseptin的复合物。

大多数结构，载子或结合钙西普汀，氨氯地平，或胺碘酮和索非布韦的组合，表现出一致的失活构象，具有密封门，三个上电压感应域(VSDs)和一个下电压感应域(VSDII)。Calciseptin位于孔域的肩部，远离渗透路径。相反，当将抗痉挛药物溴化匹维铵(pinaverium bromide)插入类似于Na_v通道中IFM结合位点的空腔时，会发生一系列结构变化，包括在重复III中VSDII向上移动，同时选择性滤过器及其周围片段扩张。同时，S4-5III与S5III合并成为单螺旋，形成一个加宽但仍不导电的胞内门。

另外，2022年11月22日，普林斯顿大学颜宁与高帅在Cell 杂志在线发表题为“Structural basis for the severe adverse interaction of sofosbuvir and amiodarone on L-type Cav channels”的研究论文,该研究对胺碘酮或sofosbuvir单独处理或sofosbuvir/MNI-1与胺碘酮联合处理的Ca_v1.1和Ca_v1.3进行了系统的冷冻电镜结构分析。发现胺碘酮单独占据二氢吡啶的结合位点，而sofosbuvir单独使用时不在通道中。在胺碘酮存在的情况下，sofosbuvir/MNI-1通过与胺碘酮的特异性相互作用锚定在孔域的中央空腔中，直接阻断离子渗透路径。总之，这项研究揭示了两种药物在Ca_v通道支架上的物理、药效学相互作用的分子基础（）。